La más antigua es la del Santísimo, remontándose sus orígenes a 1574.conociéndose el breve dictado por el Papa Paulo V, de 3 de noviembre de 1606, concediendo gracias y privilegios . Esta compuesta de 33 hermanos varones, que representan a todo el pueblo y por un Mayoral, cargo rotatorio que se encarga de todo lo concerniente al gobierno de la Cofradía. El hábito es tunica y tercerol negros.

Aunque antiguamente tenían sus decisiones mucha trascendencia , pues aparte de colaborar económicamente con el sustento a los hijos de Calanda que participaban en las guerras, se dedicaban a auxiliar a los heridos, transeúntes y vagabundos que pasaban por el pueblo, preocupándose que los fallecidos tuvieran paño y tumba. En la actualidad la Cofradía es una colaboradora de la Parroquia, acompañando a las procesiones del Corpus, Viernes de Dolores, Santo Entierro y Comulgares en el domingo de Cuasimodo.. De la Cofradía del Santísimo depende Longinos y la guardia romana de putuntunes.